脑安胶囊与阿司匹林多中心随机对照试验

上海市科委脑卒中预防与诊治重大项目

 摘自:中国脑血管病杂志,2007,4(7):289-293.

 

    脑卒中危险因素治疗与控制的预防效果已经得到充分的肯定,但药物预防效果研究尚缺乏明确结果。“脑安胶囊”是由川芎、当归、红花、人参、冰片组成的复方中药,药理和药效学研究结果一致表明,该药具有扩血管、抗血小板、保护缺血脑组织损伤、抑制内皮细胞凋亡、上调一氧化氮合酶表达等多靶位效应。前期的现场人群干预效果评价也提示,“脑安胶囊”应用于卒中高危人群预防具有良好的效果。为了进一步评价其干预效果,本研究对社区人群中筛选出的高危个体,以多中心随机对照试验比较“脑安胶囊”与阿司匹林的效果,为卒中一级预防药物的选择提供理论依据。

 

 1对象与方法

          为多中心随机、平行、非盲法对照试验。自2004年开始(本研究报告截止日期,具体到2006年3月),以整群抽样的方法,在上海市3个农村社区和1个城市社区(每个社区约5万人)中抽取年龄≥40岁的人群,分4个中心(上海市脑血管病防治研究所,复旦大学神经病学研究所、附属中山医院、公共卫生学院)各自完成。基线调查时筛选出在高血压病、心脏病、糖尿病病史、卒中家族史、肥胖等危险因素中,至少有一项暴露的易患人群(约2万人),接受脑血管血液动力学指标(CVHI)检测,CVHIS<75分的4415例高危个体作为干预对象。以村(居委会)为单位,按随机化的原则分为脑安胶囊组、50mg阿司匹林组和75mg阿司匹林组,3组干预对象的例数分别为598、446和440例。3组平均年龄分别为63±9岁、62±9岁和62±9岁。

    3组干预对象同步实施生活方式和危险因素干预,在此基础上实施不同的药物干预。脑安胶囊(国药准字ZL31020420,上海祥鹤药业有限公司生产),服药剂量1~2粒,2次/d。阿司匹林(上海医药集团有限公司信谊制药总厂生产)分50mg和75mg两组,服药剂量50mg和75mg,1次/d。平均干预16个月。干预对象每年随访1次,随访内容为卒中的发病。主要结局观察指标为卒中的发病率。干预结束时复查脑血管功能。

    将调查、检测及随访资料建立Fox visual 数据库,以双输入法输入数据,核对后备用。统计分析采用全集(ITT)分析法,分析软件为SPSS14.0统计软件,计数资料比较用c2检验,计量资料比较用方差分析,自身前后比较用配对t检验。

  

2 结果

2.1 基线危险因素暴露水平比较

          3组间除心脏病外,其它几种危险因素暴露率差异均有显著性(P<0.05或0.01),脑安胶囊组高血压病和卒中家族史暴露率较高,阿司匹林75mg组糖尿病和肥胖暴露率较高。分性别比较,男性脑安胶囊组高血压,阿司匹林75mg组糖尿病暴露率较高;女性脑安胶囊组卒中家族史暴露率较高。

2.2卒中发病率比较:

    3组卒中发病率风别为6.43‰人年、12.92‰人年、10.37‰,脑安胶囊组的卒中发病率分别比50mg阿司匹林组和75mg阿司匹林组本别下降50.9%和38.9%。  3组发病率比较差异无统计学显著性(P<0.05),但两两比较显示,脑安胶囊组的卒中发病率显著低于50mg阿司匹林组(P=0.035)。

2.3血压水平控制比较:

    各组以村为单位随机抽取约1/3的干预对象,对基线调查时和最后1次随访复查时的血压病情况进行分析。结果显示,3个干预组复查时,收缩压和舒张压均有显著下降,收缩压下降的幅度分别为11.5%、15.7%和4.74%,舒张压分别下降5.4%、5.5%和2.5%。

2.4 依从性分析:

    以持续服药人数与干预组人数的比值计算服药率,以实服药量与需服药量的比值计算平均服药量(%),对4415例干预对象中的3195例服药依从性进行调查,调查比例占72.4%,其中脑安胶囊组退出例数较少。3组持续服药量在96.5%~98.5%,平均服药量在77%~87%,其中脑安胶囊组服药率和平均服药量均较高,依从性较好。

2.5 药物不良反应分析:

    在干预过程中,3个中心观察了2种干预药物所致的不良反应。结果显示,脑安胶囊组主要不良反应为轻微的胃肠道刺激症状和面红、头胀,发生率分别为1.67%和1.75%;阿司匹林主要不良反应为胃肠道刺激和颅外出血,发生率分别为7.01%和0.78%。

 

3 讨论

          卒中一级预防在卒中预防中具有重要地位,目前的干预措施主要包括3个方面的内容,即改变有害的生活和行为习惯、治疗与控制可控的危险因素及药物预防。在预防药物中,除用于治疗高血压病、心脏病、糖尿病、血脂异常等危险因素的药物外,抗血小板和抗凝药是目前证据较多、效果较为肯定的药物,其中阿司匹林仍然是应用最为广泛的一线药物。系统评价结果显示,阿司匹林应用于缺血性卒中的二级预防效果肯定,但在一级预防中,使卒中的发病率下降的幅度未超过15%,且有增加颅内外出血的风险。因此,阿司匹林是否应该在一级预防中普遍应用,目前仍存分歧。研究和评价安全、有效的一级预防药物,是卒中预防的重要内容。

    我国传统中药在卒中的防治中具有一定优势,复方中药“脑安胶囊”在社区卒中高危人群预防研究中进行了大样本人群的评价,研究结果提示,能够显著降低卒中的发病率。本研究结果也显示,“脑安胶囊”应用于卒中高危人群干预,其卒中发病率明显低于两个剂量的阿司匹林对照组,比50mg阿司匹林组和75mg阿司匹林组分别下降50.2%和38.0%,其中与50mg组间的差异有统计学意义,提示“脑安胶囊”的预防卒中的效果可能优于阿司匹林。3组干预对象的血压水平抽样监测显示,干预后收缩压和舒张压水平与干预前比较均明显下降,差异均有统计学意义,但不同干预组间收缩压和舒张压的下降幅度不完全一致。干预后血压水平下降可能与健康教育和指导危险因素的治疗与控制等一般干预措施有关。药物不良反应监测显示,脑安胶囊组部分受试者服药初期虽然存在轻微的胃肠道刺激症状、面红、头胀等,但发生率仅为1.67%和1.75%。阿司匹林则有较为明显的胃肠道刺激和颅外出血,发生率分别为7.01%和0.78%。相比之下,脑安胶囊的安全性优于阿司匹林组。

    此外,本研究中未采取盲法观察,干预对象基线的危险因素暴露水平、服药的依从性与服药量等因素也可能对试验结果产生一定的影响。由于现场干预试验的可行性限制,未能采取双模拟、盲法观察,也可能对结果产生一定影响。但以卒中发病为主要效果观察指标时,非盲法观察对试验结果产生的影响较小。3组干预对象的危险因素暴露水平有所不同,脑安胶囊组的高血压病和卒中家族史的暴露率最高,糖尿病和肥胖暴露率75mg阿司匹林组最高,脑安胶囊组居中。整体的暴露水平脑安胶囊组最高,其次为75mg、50mg阿司匹林组。这种暴露水平的差异可能会缩小试验组与对照组间的差异,不影响研究的结论。此外,持续服药率和平均服药量分析结果显示,脑安胶囊的依从性最高,但这种差异可能在一定程度上扩大试验组与对照组的差异。

    总之,本研究对脑安胶囊和阿司匹林预防卒中的效果进行了随机对照干预试验,虽然存在非双盲观察、年龄与性别的某些不均衡现象、危险因素暴露率、高血压病控制率、药物的依从性等因素的组间差异,可能对研究结果产生一定的影响,但其影响的程度相对较小,且不同的因素间为双向的影响。因此,研究结果已经基本能够证实脑安胶囊的干预效果优于阿司匹林。不同剂量阿司匹林组间的干预效果尚需进一步深入研究。

 


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